Emergency Fertility Preservation in a Young Woman With Non-Hodgkin Lymphoma

De zaak

Een nulliparae, 25 jaar oud, had de diagnose non-Hodgkin-lymfoom (NHL) gekregen en presenteerde zich nu met stadium IIA diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Volgens het behandelplan van haar hematologische oncoloog moest de chemotherapie onmiddellijk beginnen (binnen 1 week), waarbij de patiënte 6 kuren van het standaard R-CHOEP21-regime kreeg (rituximab 375 mg/m², cyclofosfamide 750 mg/m², hydroxydaunorubicine 50 mg/m² , vincristine 1,4 mg/m², etoposide 100 mg/m², prednison 40 mg/m²).

Vanwege mogelijke risico’s van door chemotherapie geïnduceerde gonadotoxiciteit en daaropvolgend iatrogeen prematuur ovariumfalen (POF) en vruchtbaarheidsverlies, werd de patiënt verwezen naar de afdeling reproductieve geneeskunde voor advies over vruchtbaarheidsbehoud en verdere behandeling.

Wat moet met de bovengenoemde bevindingen worden aanbevolen voor het behoud van de vruchtbaarheid bij deze patiënt?

Discussie

NHL is het meest voorkomende type lymfoom, dat 88% van de gevallen van lymfoom vertegenwoordigt, en komt doorgaans meer voor bij adolescenten en jonge volwassenen dan bij kinderen.1-3 Bij deze patiënt zijn er verschillende uitdagingen met betrekking tot het behoud van de vruchtbaarheid, waaronder:

(1) de patiënt is een jonge volwassene die in de toekomst kinderen wil. De totale overleving (OS) in NHL is de afgelopen jaren dramatisch toegenomen, vooral bij jonge volwassenen (5 jaar OS, 69%; 10 jaar OS, 64%), wat de patiënt reden geeft om uit te kijken naar haar overleving en mogelijk ouderschap. Toch is het besturingssysteem niet 100%;

(2) het chemotherapieregime R-CHOEP21 omvat het alkyleringsmiddel cyclofosfamide. Cumulatieve doses van agressieve alkylerende middelen kunnen in de meeste gevallen leiden tot gonadotoxiciteit en daaropvolgende iatrogene POF en vruchtbaarheidsverlies;

(3) als de ziekte van de patiënt recidiverend of ongevoelig wordt, kan hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) geïndiceerd zijn, in welk geval pre-HSCT myeloablatieve conditioneringsregimes zullen worden gebruikt om immunosuppressie te induceren. Deze regimes, waaronder bestraling van het hele lichaam (TBI) en/of hoge doses alkylerende chemotherapie, leiden in bijna 100% van de gevallen tot ernstige gonadotoxiciteit en daaropvolgende iatrogene POF en vruchtbaarheidsverlies;

(4) DLBCL, de meest agressieve (en meest voorkomende) vorm van NHL, vereist onmiddellijke start van chemotherapie, waardoor er niet genoeg tijd overblijft om verschillende opties voor vruchtbaarheidsbehoud toe te passen;

(5) de traditionele opties van cryopreservatie van embryo’s en cryopreservatie van eicellen (antwoordkeuzes A & B) hebben enkele weken voorafgaande ovariële stimulatie nodig om rijpe eicellen terug te krijgen die klaar zijn voor in-vitrofertilisatie, en dat is bij deze patiënt niet haalbaar vanwege een gebrek aan tijd;

(6) de innovatieve optie van cryopreservatie van eierstokweefsel en verdere autotransplantatie (antwoordkeuze C) is geschikt voor preservatie van de vruchtbaarheid in noodgevallen, maar is ook riskant vanwege mogelijke contaminatie van ovariumweefsel met lymfoomcellen; en

(7) ovariële beschermingsopties (antwoordkeuze D), waaronder oophoropexy, bekkenafscherming en gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analogen, zijn niet betrouwbaar. Oophoropexie en bekkenafscherming beschermen de eierstokken niet wanneer systemische chemotherapie wordt gebruikt, terwijl het niet is bewezen dat GnRH-analogen de eierstokken beschermen bij patiënten met lymfoom, en ze beschermen de eierstokken niet als TBI wordt gebruikt.1-3

Beheer

Om de bovengenoemde uitdagingen te overwinnen, bespraken we opties met de patiënt en besloten we dat extractie van eierstokweefsel en cryopreservatie (antwoordkeuze C) de meest geschikte optie was voor behoud van vruchtbaarheid in noodgevallen.4 De eerste stap omvatte routinematige ovariumfunctietests; de resultaten waren bevredigend en voorafgaand aan de chirurgische procedure werd geïnformeerde toestemming van de patiënt verkregen.

Na overleg met haar hematologisch oncologen werd de patiënte opgenomen op onze afdeling en 3 dagen voor aanvang van de chemotherapie werd haar rechter eierstok via laparoscopie weggesneden. Het weggesneden ovariumweefsel werd binnen 10 minuten na extractie naar ons laboratorium getransporteerd voor verdere verwerking. Zoals eerder beschreven door onze groep, bestond het basale medium dat werd gebruikt voor transport en dissectie uit Leibovitz L-15 Medium aangevuld met 5% dextran-serumsubstituut. De temperatuur van het monster werd tussen 32°C en 34°C gehouden. Daarna werd de ovariële cortex ontleed in kleine medulla-bevattende stroken, elk van 0,5 tot 1 cm in het vierkant en 1 tot 2 mm dik.

De ovariële weefselstrips werden vervolgens 24 uur afgekoeld tot 5 ° C, gevolgd door cryopreservatie met behulp van een langzaam invriezend protocol. Cryopreservatie begon met het plaatsen van de eierstokweefselstrips gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur in 20 ml vriesmedium, samengesteld uit basaal medium aangevuld met 6% dimethylsulfoxide, 6% ethyleenglycol en 0,15 M sucrose. Vervolgens werd elke strip in een standaard cryovial van 5 ml geplaatst dat eerder was gevuld met 4,5 ml vriesmedium en ingevroren in een 14S-vriezer. Het langzame koelprofiel begon bij –6 °C, daarna werden de cryovials afgekoeld van -6 °C tot -34 °C met een snelheid van -0,3 °C/min. Dit slow-freeze-protocol omvatte een autoseeding-stap bij -6 ° C. Ten slotte werden de cryovials bij -34 ° C in vloeibare stikstof (-196 ° C) gedompeld en opgeslagen voor toekomstig gebruik.

Prognose

De patiënte is van plan haar antikankertherapie af te ronden en fit te worden voor herstel. Wanneer ze zwanger wil worden, zal een nieuwe beoordeling van haar endocriene en reproductieve ovariumfuncties worden uitgevoerd. Als blijkt dat ze POF heeft veroorzaakt door de antikankertherapie, kan ze haar gecryopreserveerde eierstokweefsel gebruiken om te proberen haar vruchtbaarheid te herstellen. Het slagingspercentage van cryopreservatie van eierstokweefsel en verdere autotransplantatie is recentelijk gerapporteerd op ongeveer 25% levendgeborenen per transplantatie.6 Dit slagingspercentage is veelbelovend maar niet overtuigend; het lijkt gevalsafhankelijk te zijn en moet tijdens de counseling met voorzichtigheid naar de patiënt worden geëxtrapoleerd.

Technisch gezien kan autotransplantatie van gecryopreserveerd-ontdooid ovariumweefsel orthotopisch worden uitgevoerd in de resterende eierstok, fossa van de eierstokken of brede ligament, of heterotopisch in de subcutane ruimte van de voorste buikwand of onderarm. Tot nu toe lijkt de meest succesvolle methode laparoscopische orthotope autotransplantatie te zijn van corticaal ovariumweefsel dat langzaam werd gecryopreserveerd en vervolgens snel werd ontdooid.7 Figuurlaten we de standaard chirurgische techniek zien van laparoscopische orthotope autotransplantatie van gecryopreserveerd-ontdooid eierstokweefsel zoals uitgevoerd in de afdeling Obstetrie & Gynaecologie van de Universiteit van Keulen.8

Tot op heden heeft autotransplantatie van gecryopreserveerd en ontdooid ovariumweefsel geresulteerd in meer dan 120 levendgeborenen wereldwijd.9 Vanwege de veelbelovende resultaten werd in 2019 door de American Society for Reproductieve geneeskunde.10

De mogelijke contaminatie van ovariumweefsel met hematologische kwaadaardige cellen of minimale residuele ziekte (MRD) blijft echter een belangrijke, ernstige zorg met betrekking tot autotransplantatie van gecryopreserveerd-ontdooid ovariumweefsel bij patiënten met hematologische maligniteiten. Volgens de resultaten van verschillende onderzoeken, systematische reviews en meta-analyses die zijn ontworpen om het risico van herintroductie van hematologische kwaadaardige cellen te beoordelen, moet autotransplantatie van gecryopreserveerd-ontdooid eierstokweefsel sterk worden gecontra-indiceerd bij alle soorten leukemie (hoog risico), hoewel het kan worden uitgevoerd bij Hodgkin-lymfoom (licht risico) en bij non-Hodgkin-lymfoom (matig risico). Hoewel die aanbeveling geruststellend is voor patiënten met lymfoom, moet autotransplantatie van gecryopreserveerd-ontdooid ovariumweefsel toch met voorzichtigheid worden overwogen voor het herstel van de vruchtbaarheid. Om het risico op herintroductie van kwaadaardige cellen te verminderen, moeten vooraf verschillende tests worden uitgevoerd, waaronder histologisch onderzoek, in vitro kweek, immunohistochemie, polymerasekettingreactie, veelkleurige flowcytometrie en langdurige xenotransplantatie van ovariumweefsel.11,12

Wanneer autotransplantatie van gecryopreserveerd-ontdooid ovariumweefsel gecontra-indiceerd is, zou dat weefsel in plaats daarvan in vitro kunnen worden verwerkt voor het ontwikkelen van een kunstmatige eierstok; het zou een experimentele optie zijn voor het behoud en herstel van de vruchtbaarheid. Kunstmatige eierstok is een nieuwe experimentele technologie die tot doel heeft rijpe eicellen te produceren die klaar zijn voor in-vitrofertilisatie door middel van een ex vivo meerstapsstrategie die opeenvolgende in vitro-culturen van eierstokweefsel, follikels en eicellen omvat.13-15 Kunstmatige menselijke eierstok zou de veiligste optie kunnen zijn om de vruchtbaarheid van jonge vrouwen en meisjes met hematologische maligniteiten te behouden en te herstellen, vooral wanneer andere opties voor het behoud van de vruchtbaarheid niet haalbaar of gecontra-indiceerd zijn. Hoewel kunstmatige eierstokken alleen succesvol zijn geweest in het produceren van rijpe eicellen bij muizen, zullen verdere onderzoeksvooruitgangen tot nu toe waarschijnlijk de resultaten verbeteren en helpen om het met succes bij mensen vast te stellen.

Belangenverstrengeling: Alle auteurs verklaren dat ze geen belangenconflicten hebben.

Financiële openbaarmaking: De auteurs hebben geen significant financieel belang in of andere relatie met de fabrikant van een product of aanbieder van een dienst die in dit artikel wordt genoemd.

Referenties

1. Jadoul P, Kim SS; ISFP-praktijkcommissie. Vruchtbaarheidsoverwegingen bij jonge vrouwen met hematologische maligniteiten. J Assist Reprod Genet. 2012;29(6):479-487. doi:10.1007/s10815-012-9792-0

2. Salama M, Isachenko V, Isachenko E, Rahimi G, Mallmann P. Vooruitgang in het behoud van de vruchtbaarheid van vrouwelijke patiënten met hematologische maligniteiten. Deskundige Rev Hematol. 2017;10(11):951-960. doi:10.1080/17474086.2017.1371009

3. Salama M, Anazodo A, Woodruff TK. Behoud van de vruchtbaarheid bij vrouwelijke patiënten met hematologische maligniteiten: een multidisciplinaire oncofertiliteitsbenadering. Ann Oncol. 2019;30(11):1760-1775. doi:10.1093/annonc/mdz284

4. Salama M, Mallmann P. Noodfertiliteitsbehoud voor vrouwelijke patiënten met kanker: klinische perspectieven. Antikankeronderzoek. 2015;35(6):3117-3127.

5. Isachenko V, Todorov P, Isachenko E, et al. Cryopreservatie en xenotransplantatie van menselijke eierstokfragmenten: medulla verlaagt de translocatiesnelheid van fosfatidylserine. Reprod Biol Endocrinol. 2016;10;14(1):79. doi:10.1186/s12958-016-0213-6

6. Van der Ven H, Liebenthron J, Beckmann M, et al; FertiPROTEKT-netwerk. Vijfennegentig orthotope transplantaties bij 74 vrouwen van eierstokweefsel na cytotoxische behandeling in een netwerk voor vruchtbaarheidsbehoud: weefselactiviteit, zwangerschap en bevallingspercentages. Hum Afb. 2016;31(9):2031-2041. doi:10.1093/humrep/dauw165

7. Salama M, Woodruff TK. Nieuwe ontwikkelingen in ovariële autotransplantatie om de vruchtbaarheid bij kankerpatiënten te herstellen. Kankermetastase Rev. 2015; 34 (4): 807-822. doi: 10.1007/s10555-015-9600-2

8. Isachenko V, Morgenstern B, Todorov P, et al. Patiënt met ovariële insufficiëntie: baby geboren na antikankertherapie en hertransplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel. J Ovarieel onderzoek. 2020;13(1):118. doi:10.1186/s13048-020-00713-9

9. Klüver Jensen A, Tryde Macklon K, Fedder J, Ernst E, Humaidan P, Yding Andersen C. 86 succesvolle geboorten en 9 doorgaande zwangerschappen wereldwijd bij vrouwen getransplanteerd met bevroren-ontdooid ovariumweefsel: focus op geboorte en perinatale uitkomst in 40 van de deze kinderen. J Assist Reprod Genet. 2017;34(3):325-336. doi:10.1007/s10815-016-0843-9

10. Praktijkcommissie van de American Society for Reproductive Medicine. Vruchtbaarheidsbehoud bij patiënten die gonadotoxische therapie of gonadectomie ondergaan: een advies van de commissie. Vruchtbaar Steriel. 2019;112(6):1022-1033. doi:10.1016/j.fertnstert.2019.09.013

11. Bastings L, Beerendonk CCM, Westphal JR, et al. Autotransplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij overlevenden van kanker en het risico op herintroductie van maligniteit: een systematische review. Hum Reprod-update. 2013;19(5):483-506. doi:10.1093/humupd/dmt020

12. Dolmans MM, Luyckx V, Donnez J, Andersen CY, Greve T. Risico op overdracht van kwaadaardige cellen met getransplanteerd ingevroren-ontdooid ovariumweefsel. Vruchtbaar Steriel. 2013;99(6):1514-1522. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.03.027

13. Amorim CA, Shikanov A. De kunstmatige eierstok: huidige status en toekomstperspectieven. Toekomstige Oncol. 2016;12(20):2323-2332. doi:10.2217/fon-2016-0202

14. Telfer EE, Fauser BCJM. Belangrijke stappen om de droom van het ontwikkelen van een kunstmatige eierstok te verwezenlijken. Reprod Biomed Online. 2016;33(3):333-334. doi:10.1016/j.rbmo.2016.07.005

15. Laronda MM, Rutz AL, Xiao S, et al. Een bioprothetische eierstok gemaakt met behulp van 3D-geprinte microporeuze steigers herstelt de eierstokfunctie in gesteriliseerde muizen. Nat Comm. 2017;8:15261. doi:10.1038/ncomms15261

Comments are closed.